慢性活动性EB病*（EBV）感染（CAEBV）是EBV感染T细胞或NK细胞引起的淋巴增殖性疾病，多发生于儿童或青少年，以持续或反复发作的传染性单核细胞增多症（IM）样症状为主要临床表现。目前，CAEBV的治疗仍是临床上的难点问题。
在近期召开的“华夏儿科血液肿瘤高峰论坛暨儿科血液肿瘤高研班暨儿童肿瘤管理研究论坛”上，国家儿童医学中心、首都医科医院张蕊教授就以《慢性活动性EB病*感染诊疗进展》为题为我们系统介绍了CAEBV的诊疗进展及治疗策略。
初识CAEBV：抽丝剥茧揭开CAEBV神秘面纱
对EBV的探索也经历了从未知到已知的过程。DennisBurkitt于年描述了38例乌干达儿童及少年的圆形细胞肉瘤，此后M.A.Epstein、Y.M.Barr与B.G.Achong在年从非洲儿童Burkitts淋巴瘤组织中发现EBV，自此陆续有更多学者揭示出EBV与IM以及肿瘤的关系。
人体一旦感染EBV，大多数会以无症状的感染形式在B淋巴细胞中潜伏，无法清除。而B细胞也不是EBV感染的唯一宿主，上皮细胞、T和NK细胞也会受到病*的侵袭。当病*与宿主之间的平衡被打破后，感染会导致一系列EBV相关的疾病。CAEBV就是其中一种预后极差的疾病。世界卫生组织（WHO）也在年将CAEBV归类于EBV相关T或NK细胞淋巴增殖性疾病（EBV-T/NK-LPD）。
CAEBV的发病具有明显的地域特征，即在亚洲和南美洲人群中高发，提示可能存在遗传因素。而在临床表现方面，CAEBV则存在系统性炎症性疾病和肿瘤两种临床特征，因此在诊断时需要格外注意。
深挖发病机制：层层剖析，探寻CAEBV发病源起
想要了解一种疾病，明确诊断的要点与治疗的方向，首先便要明确它的发病机制。
CAEBV的发病机制至今并不完全清晰，机体的免疫功能缺陷或病*基因组片段缺失，导致机体的免疫系统不能控制EBV在体内的活动，是可能的发病机制。
从感染人群来看，亚洲和南美人群中HLA-26和HLA-B52高表达，这与CAEBV的发生存在相关性。CAEBV的发病和EBV感染T细胞和NK细胞有关。
IM急性期可以观察到EBV感染T细胞，但1年左右就会消失。T和NK细胞不表达EBV受体CD21，CD21受体通过免疫突触从B细胞向T或NK细胞的转移可能导致它们受到感染。此外，近年来有研究显示，T和NK细胞的干祖细胞以及幼稚T细胞表达CD21，这些细胞在感染EBV病*后通过分化成熟形成EBV+T/NK细胞。
尽管EBV+T/NK细胞在IM患者的扁桃体和外周血中偶尔可见，但他们表达EBNA2/3，可以被正常的免疫系统识别。对于CAEBV患者，EBV+T/NK细胞不表达最具免疫原性的EBNA2/3，而是表达EBNA1和LMP，后者不能被免疫功能正常的EB病*特异性细胞*性T细胞识别并清除而导致EBV反复活动。
另据研究报道，CAEBV患者在免疫功能上可能存在某种缺陷。CAEBV患者EBV特异性CD8+T细胞的数量减少且功能异常，而患者父母也存在同样异常，提示可能存在免疫缺陷。
Fas、PRF1、PIK3CD缺陷也被发现与CAEBV的发生有关。以上研究证据提示CAEBV患者可能存在的免疫缺陷也是无法识别和清除被EBV感染的靶细胞的关键。
此外，一些研究对CAEBV的遗传背景和通路变化进行了探索。其中一项研究显示，58%的CAEBV存在基因突变，其中最常见的突变有DOX3X（16%），并且发现NF-κB通路持续激活STAT3导致细胞因子表达增加，以及JAK/STAT通路激活。华中科技大学同医院血液内科团队发现CAEBV患者噬血细胞综合征相关基因的突变率明显升高，这些基因与EB病*感染靶细胞的清除密切相关，这一研究也提示免疫功能缺陷会导致CAEBV的发生。
EBV基因组在CAEBV常发生片段缺失。有研究显示，35%CAEBV患者体内EBV基因组发生片段缺失，多集中于BARTmiRNA区域，与被感染细胞增殖、分化、凋亡和细胞周期调节相关。
有研究者发现，感染BART缺失EBV人源化小鼠较感染普通EBV者更迅速进展为淋巴瘤，提示病*基因组片段缺失在CAEBV发生发展中也起着重要因素。
明确诊断：定论浮出，锁定疾病治疗方向
CAEBV患者常反复发生类似IM的症状，如发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大和皮疹，还会出现多系统损害，其中包括血液系统损害（如白细胞减低、肝脾淋巴结肿大）、消化系统损害（腹泻、消化道溃疡、出血、肝功损害、*疸）、呼吸系统损害（以肺间质病变为主）、皮肤黏膜损害（蚊虫叮咬过敏、种痘样水疱病）和心血管系统损害（心肌炎、血管炎、动脉瘤、肺动脉高压等）。
除此之外，CAEBV还可能导致危及生命的并发症，如合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、消化道溃疡大出血或穿孔、冠脉瘤或其他动脉瘤以及难治性淋巴瘤。合并冠状动脉瘤的CAEBV发病率约为8.9%，IL-1β水平与CAEBV动脉瘤发生有关。
而EBV病*相关检查则包括EBV抗体检测、EBV-DNA水平测定和活检组织中EBER检测。此外，B超、CT等影像学检查，以及血常规、骨髓检查、凝血功能、细胞因子水平等实验室检查也用于评估CAEBV患者的状态。CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或单克隆重排，因此在临床中TCR重排检测发现单克隆重排并不能除外CAEBV。
总而言之，CAEBV诊断标准需要同时满足下列条件：
①IM类似症状持续或反复发作3个月以上。
②外周血或受累组织中EBV-DNA载量升高，外周血中EBV-DNA水平高于10^2.5拷贝/μgDNA。
③受累组织或外周血中EBV感染T细胞或NK细胞。
④排除自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、人类免疫缺陷病*以及先天或继发免疫缺陷性疾病。
未完待续：期待更多CAEBV治疗手段的出现
年之前，CAEBV被认为是一种致死性疾病，单纯抗病*治疗无效，患者预后极差。年代后期开始应用异基因造血干细胞移植治疗CAEBV，随后日本学者提出“三步疗法”，CAEBV的治疗效果有了明显提升。
CAEBV的治疗原则主要包括三方面：控制炎症反应、抗肿瘤增殖和免疫重建。临床上治疗CAEBV的方案尚未统一，包括传统抗病*、抗肿瘤化疗、免疫治疗等，但应用以上方法治疗效果欠佳，多为暂时缓解，目前认为造血干细胞移植是唯一能够实现治愈的治疗手段。
年日本学者开展的一项研究提示，接受异基因造血干细胞移植后CAEBV患者15年的生存率大约60.6%，与没有移植治疗的患者相比，造血干细胞移植显著增加了CAEBV的生存率，患病时间越短的CEABV患者移植后的无病生存率越高，所以推荐CAEBV患者在良好状态下尽早移植治疗。
日本CAEBV研究组提出的治疗CAEBV的“三步疗法”是：第一步免疫抑制控制炎症反应，第二步通过化疗清除被EBV感染的淋巴细胞，第三步异基因造血干细胞移植实现免疫重建。
化疗的目的在于移植前降低病*载量、控制脏器损害，并且可以减少被EBV感染的淋巴细胞。如果在化疗期间，疾病仍持续处于活动状态（存在发热，持续性肝炎，明显的淋巴结肿大、肝脾大、全血细胞减少和/或进行性皮肤损害等），应尽快进行造血干细胞移植。
新型治疗手段方面，靶向治疗和免疫治疗在CAEBV中的应用取得了一定进展。HDAC抑制剂西达本胺可以清除EBV感染T细胞，作用于JAK/STAT通路的芦可替尼可以抑制EBV感染的NK或T细胞增殖以及细胞因子，硼替佐米可以抑制NF-κB通路，抑制NK或T细胞中TNF-α和IFN-γmRNA的表达，促进NK或T细胞凋亡。目前，部分靶向药物和PD-1单抗已经开展了小规模临床试验，并取得一定成绩，期待看到更为深入的探索。
目前，CAEBV的治疗仍旧存在许多亟需解决的问题。比如，CAEBV开始治疗的时机就存在争议。研究显示未经治疗的患者每年死亡约10%，越早治疗并发症越少，那么对于临床表现不重，如间断发热及轻微肝损害患者是否也需要积极治疗？其次，骨髓移植在CAEBV治疗中占有重要地位，但对于化疗后全血EBV-DNA转阴的完全缓解患者，是否仍然需要移植？还有，紧急移植的三年无事件生存仅为16.7%，对于化疗无效的患者，如何探索更多治疗方案？
这些问题希望我们大家共同去探寻，从而进一步提升CAEBV的治疗疗效，帮助患者获得更长的生存时间和更好的生存质量。
专家介绍
张蕊
首都医科医院
主任医师、教授、博士生导师。
全国儿童EBV感染协作组副组长；中华医学会儿科分会血液学组秘书；国家卫生健康委儿童血液病专病委员会秘书；北京噬血细胞综合征协作组成员；国际组织细胞协会会员；中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业凌员会委员；中国医师协会循证医学专业委员会循证儿科学组委员；医院学会儿科学专业委员会青年委员；白求恩公益基金会血液专业委员会儿科学组委员。
编辑
赵薇
审核
张蕊