核心提要
1.近期社交媒体爆出，治疗带状疱疹的特效药伐昔洛韦（valacyclovir），竟然与进口药的剂量不同：国内医生开的药物，剂量是0.3克，每天两次，吃10天，这与国外的剂量大不一样（每次1克，每天三次，吃7天），同样成份的药物每天服用的剂量相差竟然达到5倍。2.中国市面上同时存在高剂量和低剂量伐昔洛韦，低剂量是用来治疗性病的剂量。伐昔洛韦的中国仿制药明竹欣，由年卫生部批准。中国高低剂量的双轨制，有其历史原因。3.医院的临床试验表明，伐昔洛韦高剂量有更好的治疗效果，目前没有任何证据支持“中国特色的剂量更适合中国国情”的假设。国内伐昔洛韦的用药，亟需更正。4.疫苗可以预防带状疱疹发病。最新一款重组带状孢疹疫苗欣安立适已于今年在中国获得批准，于6月28日正式上市，这是我国批准的首个带状孢疹疫苗。1国内低剂量，国外高剂量，同药剂量相差5倍？到底应该按照什么剂量来吃药？带状疱疹，俗称“缠腰龙”。在中国，每年会有万的人遭遇此龙。引起带状疱疹的病*，是“水痘-带状疱疹病*”。90%的人，身上都潜伏着这个病*，而三分之一的人，在50岁以后的某一天，会与带状疱疹不期而遇。疱疹虽然听上去是皮肤病，但是病*喜欢感染神经细胞，所以患者就会容易感到疼痛。带状疱疹的疼痛，是阵发性的疼痛，先让你疼一阵，然后让你稍微歇息一下，然后再来一阵，如此不断反复。这种痛，像针刺，也像火烧，感觉就是被一条带刺的火龙缠住了身体。古人不知道是病*在捣*，但是留下一个说法：只要这“火龙”缠成一圈，人就离死不远了。这种说法听起来很吓人，但也就是吓唬人。带状疱疹确实能疼死人，但中文的水很深，“疼死人”的重点在“疼”，不是“死”。这是一个自限性疾病，人体的免疫系统可以最终战胜病*。如今有抗病*的药物，也可以使用药物来尽快消除疼痛。最常用的抗病*药物，就是伐昔洛韦。但近期社交媒体爆出，治疗带状孢疹的特效药伐昔洛韦（valacyclovir），竟然与进口药的剂量不同：国内医生开的药物，剂量是0.3克，每天两次，吃10天，这与国外的剂量（每次1克，每天三次，吃7天）大不一样，也就是说按照国内的吃法0.3毫克规格的药物每天吃2片，美国要每天吃10片，这两个同样成份的药物每天服用的剂量相差竟然达到5倍。“吃什么不重要，吃多少才重要！”剂量是药物治疗疾病的关键，只有足够的剂量才可以达到有效治疗。这种国内低剂量，国外高剂量的服用模式，何时存在，为什么会有这个差别？到底应该按照什么剂量来吃药？2治疗带状疱疹的伐昔洛韦，国外的高剂量是怎么批准的？伐昔洛韦是一个前体药物，进入人体后水解成为真正发挥作用的阿昔洛韦，其作用是抑制病*的复制。所以，要了解伐昔洛韦是怎么获得批准的，需要先了解一下阿昔洛韦的治疗效果。阿昔洛韦是一个抗病*的老药，发现于年，发明者为美国药理学家格特鲁德·B·埃利恩（GertrudeBelleElion）。埃利恩对许多感染性疾病的药物研发做出了巨大贡献，因此在年获得了诺贝尔生理学或医学奖。阿昔洛韦也被列入世界卫生组织基本药物标准清单。对于水痘-带状疱疹病*的感染，临床试验表明在症状出现后48小时之内使用，能够获得最好的效果(1)。图：经过阿昔洛韦或对照治疗后，有疼痛症状的带状疱疹患者比例（图片来自文献(1)）但是，因为阿昔洛韦的半衰期非常短，服用的药物在体内很快被降解掉，所以需要频繁服用，每天服药的次数高达5次，这给患者治疗的依从性带来了很大的麻烦。因为五个小时左右要吃一次药，不但白天要记着吃药的时间，半夜还得上个闹钟，起来再吃一次药。伐昔洛韦是阿昔洛韦的升级版。伐昔洛韦是前体药，服用之后在体内转变成阿昔洛韦。由于伐昔洛韦水溶性更好，是阿昔洛韦的倍，人体的吸收也更好，是阿昔洛韦的3-5倍，因此服用之后达到的血药浓度比直接服用阿昔洛韦更高，也就能达到更好的治疗效果。当然，到底治疗效果是不是更好，需要有临床试验来证明，这是国际上批准一个新药的基本要求。治疗带状疱疹的临床试验，在13个国家的个研究中心同时进行，总共入组了个患者，分别使用伐昔洛韦和阿昔洛韦治疗。其中伐昔洛韦治疗又分成了两组，一组治疗7天，另一组治疗14天，但两组剂量都是每次1克，每天三次(2)。患者在服用伐昔洛韦之后，体内活性药物的峰值浓度达到5.73微克/毫升，而直接服用阿昔洛韦只能达到2.23微克/毫升。图：患者服药之后体内有效药物分子（阿昔洛韦）的浓度（图片来自文献(2)）这里把血药浓度的峰值专门拎出来说，是因为这个数据很重要。血药浓度需要达到有效浓度，药物的效果才能充分显现出来。对于病*的抑制来说，有效浓度就是“半抑制活性浓度”，药物达到这个浓度，就可以把病*的复制抑制50%。应该说这只是一个可以接受的浓度，如果能大大超过半抑制活性浓度，病*的抑制就更彻底。对于带状疱疹病*，活性分子阿昔洛韦的半抑制活性浓度是4.0微克/毫升(2)，但是直接服用阿昔洛韦，最高浓度只有2.23微克/毫升，达不到这个阈值，所以效果不佳。服用伐昔洛韦之后，血药浓度峰值超过了4.0微克/毫升，理论上就可以获得更好的效果。而临床试验的结果也确实表明了伐昔洛韦的治疗优势。不管是阿昔洛韦还是伐昔洛韦，在治疗后还是会有一定比例的人仍然存在疼痛的症状，但是伐昔洛韦组能让更多的人解除疼痛。图：伐昔洛韦治疗之后，有疼痛的患者比例更少（图片来自文献(2)）还有一个比较办法，是看需要多长时间能让50%的患者消除疼痛。阿昔洛韦达组需要51天，而伐昔洛韦（7天疗程）组只需38天，说明伐昔洛韦可以在较短的时间内消除疼痛。鉴于伐昔洛韦服用7天和14天的效果基本一样，伐昔洛韦服用7天即可，没有必要超过7天。需要再次强调一下，在这个临床试验中，伐昔洛韦剂量为每次1克，每天三次。伐昔洛韦于年被美国FDA正式批准用于带状疱疹的治疗，标准剂量也是每次1克，每天三次，疗程为7天。由于药物的半衰期比较短，只有2个小时左右，所以一天之中需要服用3次药物，才能保持有效的血药浓度。这虽然听上去还是比较麻烦，但比起阿昔洛韦的每天服药5次，已经好很多了，毕竟患者可以不用想着半夜起来吃药。3国内仿制药的低剂量，其实是用来治疗性病的剂量！从时间上来看，伐昔洛韦是一个老药，国际发明专利是在上世纪80年代中期申请的。在那个时候，中国市场无足轻重，国际上大多数发明都不会在中国申请专利。所以，当伐昔洛韦于年1月在英国、爱尔兰、瑞典、法国等西欧国家上市之后，中国只要有技术，完全可以合法地生产伐昔洛韦的仿制药，但是只能在中国境内销售。中国也确实就这么做了。根据资料，国内最早的一款伐昔洛韦产品，来自四川抗生素工业研究所，商品名为明竹欣，于年经卫生部批准正式上市。一家能做仿制药，意味着其他家也能做，于是许多家药厂都生产了伐昔洛韦仿制药。在《家庭用药》APP上，可以查到目前中国有30个批号的伐昔洛韦，包括片剂、胶囊、分散片、缓释剂，全都是口服的药品。在这30个批号中，仅有3个批号的药品与国际接轨，在说明书中标注使用高剂量治疗，即每次1克，每天三次，疗程为7天。其余的伐昔洛韦都是低剂量，每次0.3克，每天两次，疗程为10天（其中包括一种缓释剂，每天吃一次，但一次剂量为0.6克，疗程同样为10天）。所以，中国市面上的伐昔洛韦，在剂量上出现了双轨制：既有国际标准的高剂量（每天3克），也有中国特色的低剂量（每天0.6克）。这个中国特色的低剂量标准，是怎么想出来的呢？图：国内目前上市的伐昔洛韦药品共有30个批号注意一下，批准第一款伐昔洛韦产品“明竹欣”的，是卫生部，并不是药监局批准。为什么不是药监局来批准呢？因为药监局在当时还不存在。中国的国家药品监督管理局，成立于年3月，整合了来自原国家经济委员会下属的国家医药管理局、卫生部药*司、以及部分国家中医药管理局的部门。值得一提的是，第一任国家药品监督管理局的局长郑筱萸，在年因受贿罪被判处死刑。可见，即便有了专管药物审批的药监局，成立之初时的审批也有很大问题，而在药监局成立之前，药品的审批就更混乱了。如今要申请一个小分子仿制药，需要按要求提供相关的申请材料，表明仿制药与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。但在年时，不会对药物的等效性和一致性有什么硬性的规定，更不会要求药物研究所去开展临床试验，证明药物有临床疗效。鉴于当时的历史条件，这些都可以理解，但不解之谜是为何连药品的规格和剂量都改变了？文献资料表明，如果按照中国特色的低剂量，口服0.3克伐昔洛韦，有效药物的最高浓度只能达到2微克/毫升(3)，达不到抑制带状疱疹疱疹病*所需的半抑制浓度阈值。但作为一个广谱的抗病*药物，伐昔洛韦也能抑制其他病*的复制。比如导致男性生殖器疱疹的单纯疱疹病*，对伐昔洛韦就比较敏感，半抑制浓度要低2～10倍。因此，在治疗生殖器疱疹的时候，可以使用低剂量的伐昔洛韦。在一份发表于年的研究报告中(4)，对于复发性生殖器疱疹的患者，使用的剂量是一天两次伐昔洛韦，每次0.25克，治疗效果不错。所以，国外临床研究中使用低剂量伐昔洛韦来治疗生殖器疱疹，是有合理的原因的，而在的时候，咱们的研究人员可能没有搞清楚生殖器疱疹和带状疱疹的区别，把带状疱疹当作生殖器疱疹来治疗了，因此使用的是低剂量伐昔洛韦，完全属于抄错了作业。在明竹欣等低剂量款伐昔洛韦药品的说明书中，同时提到对带状疱疹病*和单纯性疱疹病*的治疗，二者剂量都是一次0.3克，每天两次，不同的只是带状疱疹要治疗10天，单纯性疱疹治疗7天。而在所有三种高剂量药品的说明书里，都清楚地表明了两种病*的感染需要使用不同的剂量：带状疱疹每天3次，每次1克；单纯性疱疹每天2次，每次1克。对于频繁复发的单纯性疱疹病*感染，每次0.25克，每天两次。对于小分子仿制药，在批准上市前都不需要进行临床试验验证疗效。在上市之后，有研究者进行了一个小规模的治疗带状疱疹的临床试验，比较了“明竹欣”伐昔洛韦和阿昔洛韦对带状疱疹的治疗效果。在这个非双盲的临床试验中，伐昔洛韦组和阿昔洛韦对照组各30人，伐昔洛韦的剂量就是每次0.3克，每天两次，但疗程是9天(5)。作为疗效评估，该临床研究考察的并不只是疼痛，还有痒、烧灼感、发热、局部淋巴结肿大、皮损面积、溃疡、红斑等等症状，根据症状的轻重打出评分，比较治疗前后的评分来比较疗效的优劣。在治疗后，伐昔洛韦组总积分下降l3分，阿昔洛韦组只下降了l0分，因此认为伐昔洛韦治疗后患者症状缓解得更好。明竹欣是首仿药，还有临床试验的结果，因此国内的其他仿制药，大多是抄首仿药的作业。年，医院临床试验表明，伐昔洛韦高剂量更有治疗效果，为何有司知道剂量有错，但一直将错就错？虽然一开始的仿制药抄错了作业，导致后来的仿“仿制药”也抄的是错的作业，但是毕竟还有三款高剂量的产品，使用的是国际的标准。这其中的一款是进口药“维德思”，来自GlaxoWell
